Fossombrone si raggiunge facilmente dalla costa adriatica attraverso la SS n° 3 (Nuova Flaminia), con le uscite Fossombone Est e Ovest. Dalla costa con l'Autostrada A14 si possono raggiungere facilmente a Nord, Bologna (1.5 ore) e Milano (4.5 ore) a Sud, Ancona (0.45 ore), Pescara (2.45 ore) e Bari (5.5 ore).

La stessa SS n° 3 collega Fossombrone a Roma attraverso l'Umbria.